Giáo hoàng Phaolô III sinh tại Rôma hoặc Canino ngày 29 tháng 2 năm 1468 với tên thật là Alessandro Farnese.

Farnese là một dòng họ Rôma xưa mà đất đai chiếm lĩnh tập hợp chung quanh hồ Bolsena. Mặc dù thuộc giới quý tộc Rôma, họ xuất hiện lần đầu tiên trong lịch sử ở Viterbe và Orvieto: trong các nhân chứng của hiệp ước Venezia giữa Barberousse và Giáo hoàng, chúng ta tìm thấy chữ ký của một Farnese với tư cách là quản đốc Orvieto; một Giám mục Farnese đã thánh hiến nhà thờ chính tòa ở đó.

Trong cơn sốt chính trị liên miên chiếm lĩnh bán đảo, những người Farnese là những người thuộc phái Giáo hoàng xác tín. Ông nội của Giáo hoàng tương lai là tổng tư lệnh có bổng lộc của các đội quân Giáo hoàng dưới triều Êugêniô IV; con trưởng của ông đã chết trong trận Fornuova; con thứ hai, Pier Luigi đã kết hôn với Giovanelle Gaetani, em gái của lãnh chúa Semoneta. Trong số các con có người đẹp Giulia, người đã kết hôn với một ông Orsini và Alessandro sau là Giáo hoàng Phaolô III.